Abschlussbericht zu Biologika bei Rheuma: Evidenzlage deutlich verbessert, jedoch noch immer fehlende Direktvergleiche
Abschlussbericht zu Biologika bei Rheuma: Evidenzlage deutlich verbessert, jedoch noch immer fehlende Direktvergleiche (IQWiG, PDF, 14 MB).
Nur wenige Unterschiede zwischen den Wirkstoffen nachweisbar / Operationalisierung von Endpunkten kann Ergebnisse beeinflussen Im Sommer 2018 legte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) seinen Vorbericht zur Nutzenbewertung von biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen – sogenannten Biologika – in der Rheuma-Therapie vor und bat um Stellungnahmen. Jetzt wurde der umfangreiche
Abschlussbericht veröffentlicht. Danach fehlen nach wie vor Langzeituntersuchungen und vor allem Studien, in denen mindestens zwei der neun zu bewertenden Wirkstoffe gegeneinander getestet wurden – und das, obwohl Biologika seit nunmehr fast zwei Jahrzehnten auf dem Markt sind und an
potenziellen Studienteilnehmern kein Mangel herrscht. Dennoch gibt es wichtige
neue Erkenntnisse, nicht zuletzt, weil Hersteller dem IQWiG auf Anfrage weitere
Auswertungen älterer Studien übermittelt haben.
Wirkstoffe aus Zellkulturen
Die rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste Form
der chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen. Die Patientinnen und Patienten
leiden unter Schmerzen, Müdigkeit und Erschöpfung, depressiven Verstimmungen,
körperlichen Funktionseinschränkungen und einem Verlust von Lebensqualität,
Selbstständigkeit und Teilhabe am sozialen und beruflichen Leben. Die
Behandlung zielt vorrangig darauf ab, sie weitgehend von Krankheitssymptomen zu
befreien und die Gelenkzerstörung zu verhindern (Remission). Wo dies nicht
möglich ist, soll zumindest die Krankheitsaktivität verringert werden.
Zur Behandlung werden unter anderem biotechnologisch hergestellte
erkrankungsmodifizierende Antirheumatika eingesetzt, sogenannte Biologika. Sie
werden aus Zellkulturen gewonnen und greifen an verschiedenen Stellen des
Entzündungsprozesses an. Biologika sind unter bestimmten Bedingungen sowohl in
der Erstlinientherapie als auch für weitere Therapielinien zugelassen, und zwar
teils in Kombination mit dem Arzneimittel Methotrexat und teils als
Monotherapie. Daraus ergeben sich sieben Therapiesituationen, für die das IQWiG
im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) die Vor- und Nachteile der
neun Substanzen untersuchen sollte.
Auch nach fast zwei Jahrzehnten kaum Vergleichsstudien
Nach wie vor fehlen Langzeituntersuchungen und vor allem Studien, in denen
mindestens zwei der neun zu bewertenden Wirkstoffe gegeneinander getestet
wurden – und das, obwohl Biologika seit nunmehr fast zwei Jahrzehnten auf dem
Markt sind und an potenziellen Studienteilnehmern kein Mangel herrscht.
Zur Untersuchung der Vor- und Nachteile der Biologika bieten sich sogenannte
Netzwerk-Metaanalysen an, in denen man klinisch und methodisch hinreichend
ähnliche Paarvergleiche zu einem Netzwerk zusammenfügt, das im Idealfall den
Vergleich eines jeden Wirkstoffs mit jedem anderen ermöglicht.
Wenig Nachweise für Unterschiede zwischen den Biologika
In der Erstlinientherapie in Kombination mit Methotrexat gibt es beim primären
Therapieziel, der klinischen Remission, keinen Anhaltspunkt für einen höheren
oder geringeren Nutzen eines Biologikums gegenüber den anderen. Eine niedrige
Krankheitsaktivität war mit Adalimumab und mit Etanercept besser zu erreichen
als mit Certolizumab Pegol oder Tocilizumab, woraus sich jeweils ein
Anhaltspunkt für einen höheren Nutzen ergibt. Weitere Unterschiede zeigten sich
nicht.
Nach dem Versagen von Methotrexat allein können die Patienten zusätzlich ein
Biologikum erhalten. In dieser Therapiesituation zeigte sich für alle
Wirkstoffe mit Ausnahme von Etanercept ein höherer Nutzen im Vergleich zu
Anakinra. Für Certolizumab Pegol gibt es einen Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden wegen mehr Nebenwirkungen im Vergleich zu allen anderen Wirkstoffen.
Darüber hinaus zeigten sich unter Golimumab und Tocilizumab mehr Nebenwirkungen
als unter Infliximab; unter Tocilizumab brachen außerdem mehr Patientinnen und
Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen ab als unter Abatacept. Diese
Ergebnisse wurden jeweils als Anhaltspunkt für einen höheren Schaden gewertet.
Für die Kombinationstherapie nach Biologikum-Versagen hat die Übermittlung von
Daten zu den passenden Teilpopulationen Aussagen zu einigen Biologika und
Endpunkten ermöglicht. Auch zur Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit
konnten nun – erstmals überhaupt – Ergebnisse zu Endpunkten ermittelt werden,
die in den Studienunterlagen ursprünglich nicht enthalten waren.
Für die drei verbleibenden Therapiesituationen der Nutzenbewertung war wegen
der unzureichenden Datenlage kein Fazit möglich.
Neue Auswertungen verbesserten Grundlage für Netzwerk-Metaanalysen
Neben den Ergebnissen zum Nutzen und Schaden der Biologika zeigt diese
Bewertung exemplarisch, wie auch die Daten älterer Studien für neue Methoden
wie Netzwerk-Metaanalysen genutzt werden können. Diese Methode kann nur
eingesetzt werden, wenn die Patientenpopulationen, die in die Analyse eingehen,
hinreichend ähnlich sind. Das wurde hier für viele Studien erreicht, indem die
Hersteller auf der Basis alter Studiendaten neue Analysen der relevanten
Patientenpopulationen zur Verfügung stellten. Weitere Reanalysen der alten
Daten betrafen die Nutzen-Endpunkte klinische Remission und niedrige
Krankheitsaktivität: Auf Basis der aktuellen Definitionen dieser Endpunkte
berechneten die Hersteller Ergebnisse für diejenigen Studien neu, in denen
ältere Definitionen verwendet worden waren. Diese wichtigen Informationen
stehen nun erstmals auch für zukünftige Bewertungen von Arzneimitteln zur
Behandlung der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung.
Operationalisierung der Endpunkte kann Nutzen-Aussagen beeinflussen
Beispielsweise fielen die Ergebnisse für den Wirkstoff Tocilizumab unter
Verwendung einer aktuellen Definition, die keine Entzündungsparameter
einbezieht, durch die Bank weniger positiv aus als unter Verwendung der älteren
Operationalisierung, in die Entzündungsparameter eingehen. Diese Unterschiede
in den Ergebnissen sind vermutlich darauf zurückzuführen, dass Tocilizumab im
Vergleich mit anderen Biologika verstärkt auf die Entzündungsparameter wirkt.
Erst die Verwendung der aktuellen Operationalisierung ohne Entzündungsparameter
ermöglicht einen fairen Vergleich der Biologika untereinander.
Diskussion über Voraussetzungen für sinnvolle Netzwerk-Metaanalysen
Aus einem allzu dünn besetzten Netzwerk lassen sich keine zuverlässigen
Aussagen über die Fragestellung des Auftrags ableiten. Das IQWiG hatte sich für
eine 50-Prozent-Schwelle entschieden: Netzwerk-Metaanalysen wurden nur zu
Therapiesituationen berechnet, für die Daten zu mindestens der Hälfte der
jeweils zugelassen Biologika vorlagen. Daher wurden einige kleinere
Studienpools, einzelne Endpunkte oder seltener vorgenommene
Operationalisierungen von Endpunkten nicht untersucht.
Im Stellungnahmeverfahren haben mehrere Teilnehmer diesen Schwellenwert
kritisiert. In der Diskussion war aber keine homogene Argumentationsrichtung
erkennbar. Es gab keinen adäquaten alternativen Vorschlag, der dem Ziel des
Auftrags an das IQWiG, nämlich dem Vergleich der Biologika untereinander,
annähernd gerecht geworden wäre.
Quelle: IQWiG, 14 MB
